Fondata probabilmente dal sicano Euno nel 2700 a. C, Enna diviene colonia greca nel V sec. a. C.

Dai greci è battezzata l'omphalos (ombelico) della Sicilia per la sua posizione centrale nel territorio; subisce in modo determinante la loro dominazione testimoniata, tra l'altro, dal santuario di Demetra, la romana Cerere, dea della madre terra, personificazione della forza generatrice.

Il culto di Demetra ha radici antiche e trova le sue origini nelle attività agricole dell'uomo; sulla parte alta della città si trova la "rocca di Cerere", importante sito archeologico, dove, tra i resti del tempio dedicato alla dea è oggi possibile leggere un'iscrizione su un masso con dedica a Cerere.
Per la sua posizione strategica questa città attira le mire di Siracusa il cui tiranno Dionisio il Vecchio la conquista nel 395 a. C., seguito da Agatocle poco tempo dopo.

La breve parentesi cartaginese si chiude con l'arrivo dei romani che, nel corso della seconda guerra punica (214 a. C.), conquistano definitivamente la città sotto Claudio Marcello, dopo un sanguinoso massacro.
Il nome romano di Enna, Castrum Hennae, viene cambiato nel medioevo, sotto il dominio arabo (858-1091) in Qasr Yani, italianizzato in Castrogiovanni.
In epoca romana la città si afferma come importante centro per il commercio del grano: nasce la grande proprietà agricola; esasperati dallo sfruttamento nei campi, gli schiavi si ribellano contro i romani infiammando l'Isola.
La guerra si protrae dal 135 al 132 a. C. e termina con l'eccidio di Taormina ed Enna.

Questo è il primo di tre distinti tentativi di ribellione finiti male per gli schiavi. Sotto Verre il traffico commerciale cresce d'importanza ma le ricchezze della città, tra cui inestimabili opere d'arte, vengono sperperate.
Sopravvivenze romane uniche si possono ammirare ancora oggi, non lontano da Enna, nella villa di Piazza Armerina, i cui resti monumentali rivelano splendidi mosaici.
Dopo i romani, i bizantini che la rendono una vera fortezza, e poi gli arabi che la occupano nell'859.

Ma il periodo che ha lasciato segni visibili è quello medievale di Federico II di Svevia e degli aragonesi: nascono il Castello di Lombardia, che rappresenta ancora oggi uno dei baluardi difensivi più importanti della Sicilia medievale; la Torre di Federico II, alta ben 24 metri e posta all'interno del parco pubblico; il Duomo, originario del XIV sec. e ristrutturato in età barocca, dopo un rovinoso incendio.